针对上述问题，上海市口腔医院韦晓玲和复旦大学张荣君教授团队通过原位构建策略开发了一种富含氧空位（Ov）的 ZnO/ZnS 压电异质结颗粒，并将其整合到由 MgCl2 和 Na3Ct 双盐调控的 PVA 导电水凝胶基质中。该设计通过异质结工程和缺陷工程的协同作用，有效克服了电荷屏蔽效应，显著增强了压电输出。同时，利用双盐系统提升了水凝胶的离子导电性、机械适配性和可注射性，使其能填充不规则的牙周袋。该复合水凝胶系统不仅能提供高效的电信号刺激，还能利用释放的 Mg2+ 协同诱导巨噬细胞极化和激活成骨信号。研究旨在通过“力-电-免疫”的协同调节，在牙周病灶处实现炎症微环境重塑与牙槽骨再生的双重目标。该文章于2026年2月13日以《Dual-Strategy Design of Heterojunction-Enhanced Piezoelectric Hydrogels for Periodontitis Treatment》为题发表于《Advanced Science》（DOI：10.1002/advs.202600017）。

方案1. 集成双策略设计的压电水凝胶用于牙周治疗。(A) 双管齐下策略：通过构建异质结与氧空位工程协同增强ZnO压电性能。一石多鸟策略：双盐体系（MgCl₂/Na₃Ct）通过提升力学强度、离子电导率和骨诱导性递送来增强水凝胶性能。(B,C) 该水凝胶在促进骨免疫再生的同时，兼具优化的压电输出、免疫调控与组织适应性。

（1）ZnO/ZnS 异质结的构建及其结构与压电性能的表征

该研究采用双重策略对 ZnO 进行改性以增强其压电性能（图 1A）。ZnO/ZnS 异质结通过 II 型能带排列形成内建电场，引导电子由 ZnO 向 ZnS 迁移，有效缓解了电荷积聚导致的屏蔽效应；同时，硫取代氧原子及退火工艺在界面引入了氧空位，起到了电子陷阱并促进电荷传输的作用。通过合成一系列不同硫前驱体含量的样品（ZnO/ZnS-x），XRD 图谱显示 ZnO/ZnS-0.02 至 0.06 组分中 ZnO 与 ZnS 共存，而 0.08 组分则近乎完全转化为 ZnS（图 1B）。XPS 分析证实 ZnO/ZnS-0.04 具有最高的氧空位比例及明显的电子富集特征（图 1C-E）。SEM 与元素映射图像显示，ZnO/ZnS-0.04 形成了分布最均匀的 ZnS 壳层及理想的异质结构（图 1F-H）。透射电镜（TEM）及高分辨率透射电镜（HRTEM）图像进一步确证了 ZnO/ZnS-0.04 具有清晰的异质结构界面及良好的晶格条纹（图 1I-K）。电子顺磁共振（EPR）结果显示 ZnO/ZnS-0.04 的氧空位信号最强，表明原位硫化与退火具有协同增效作用（图 1L）。压电响应力显微镜（PFM）测量证实，ZnO/ZnS-0.04 的压电响应水平最高，优于纯 ZnO 和 ZnS（图 1M）。上述结果表明，通过界面耦合与氧空位工程原位构建的 ZnO/ZnS-0.04 异质结实现了压电性能的显著提升，为牙周治疗中的生物电信号输出奠定了基础。

图1. ZnO/ZnS异质结的构建及其结构与压电性能表征。(A) ZnO/ZnS合成路线与压电增强机制示意图。(B) 不同硫含量合成ZnO/ZnS的XRD谱图。(C,D) 不同硫含量ZnO/ZnS的XPS谱图（Zn 2p与O 1s）。(E) 不同硫含量样品O 1s谱图对应的氧配位比。(F) 不同硫含量ZnO/ZnS纳米棒的SEM图像（比例尺：100 nm）。(G) ZnS壳层厚度对压电性能影响示意图。(H) 不同硫含量ZnO/ZnS的元素分布图。(I) ZnO/ZnS-0.04的TEM图像。(J) ZnO/ZnS-0.04的元素分布图。(K) ZnO/ZnS-0.04的HRTEM图像，显示ZnO与ZnS晶格条纹（比例尺：2 nm）。(L) ZnO/ZnS-0.04、纯ZnO及退火ZnO的EPR谱图。(M) ZnO/ZnS-0.04、纯ZnO与纯ZnS压电响应的PFM曲线对比。

（2）压电水凝胶的制备与性能

该研究采用双盐体系（MgCl₂ 与 Na₃Ct）协同调控 PVA 基水凝胶，通过 Ct³⁻ 的“盐析”与 Cl⁻ 的“盐入”效应实现了可注射强度与机械稳定性的平衡（图 2A）。傅里叶变换红外光谱（FTIR）证实了 PVA/Gel/OCMC-Na 多重网络的形成，其中 OCMC-Na 提供的醛基与羧基分别通过希夫碱键和 Mg²⁺ 配位增强了网络稳定性（图 2B）。扫描电镜（SEM）观察显示，引入 ZnO/ZnS 异质结及双盐系统后，水凝胶孔径显著增大，有利于离子传输与细胞浸润（图 2C–F）。该 POG-HC 水凝胶表现出优异的可注射性、光学透明度以及在模拟口腔湿润环境下的低溶胀率（~12%）（图 2G–H），且希夫碱键赋予了其良好的自愈能力（图 2I）。电化学阻抗谱（EIS）分析表明，POG-HC 的离子电导率达 3.82 mS·cm⁻¹，显著高于其他组别，电路测试进一步验证了其低电阻特性（图 2J–K）。在超声（US）刺激下，POG-HC 产生的电压波动约 150 mV，证实了双盐体系对压电信号传输的增强作用（图 2L）。此外，该水凝胶具有灵敏的应变响应能力，能够准确监测手指弯曲及模拟咬合动作，并在 PBS 模拟环境下保持稳定的信号检测能力（图 2M–O）。循环拉伸测试证实，在超过 1000 次循环后电信号仍保持一致，体现了其优异的长期耐用性（图 2P）。综上，POG-HC 水凝胶集成了高导电性、机械韧性及灵敏的压电响应，满足了牙周缺损区域电场递送的治疗需求。

图2. 压电水凝胶的制备与性能。(A) POG-HC水凝胶中双盐调控策略示意图。(B) POG-HC及其主要组分的FTIR谱图。(C–F) PVA、POG、POG-H与POG-HC水凝胶的SEM图像（比例尺：10 µm）。(G) POG-HC可注射性的实物展示图。(H) POG-HC、POG-H与POG的溶胀性能对比。(I) POG-HC的自愈合性能。(J) POG-HC、POG-H与POG的EIS曲线。(K) POG-HC、POG-H与POG的电导率对比。(L) 超声刺激下POG-HC、POG-H与POG的电压-时间（V-t）曲线。(M) POG-HC在手指弯曲过程中的传感性能。(N) 牙合模型下POG-HC的传感性能。(O) PBS溶液中POG-HC的传感性能。(P) POG-HC在1000次循环内的长期信号稳定性。ΔR/R₀ (%)表示归一化电阻变化，其中ΔR = R − R₀，R为刺激下的瞬时电阻，R₀为无刺激时的初始电阻。

（3）压电水凝胶系统的体外与体内生物安全性评估

通过对 RAW264.7 巨噬细胞和人牙周膜干细胞（hPDLSCs）的活/死染色及定量分析证实，POG、POG-H 及 POG-HC 水凝胶均无明显细胞毒性，各组间细胞存活率无显著差异（p > 0.05，图 3A-B）。溶血实验结果显示，POG-HC 组的溶血率仅为 2.39%，远低于 5% 的国际安全阈值，表现出良好的血液相容性（图 3C）。扫描电镜（SEM）观察到 RAW264.7 细胞在水凝胶表面呈集群粘附，而 hPDLSCs 则呈现出伸展良好的形态及丰富的丝状伪足（图 3D）。在超声（US）刺激下的功能性实验表明，相比于空白对照组和 POG 组，POG-H 和 POG-HC 组均显著增强了 hPDLSCs 的增殖（EdU 实验）与迁移（Transwell 实验）能力，其中 POG-HC 组的效果最为显著（p < 0.001，图 3E）。

图3. 压电水凝胶系统的体外与体内生物安全性评价。(A,B) 经不同水凝胶处理后RAW264.7巨噬细胞与hPDLSCs的活/死染色评估细胞毒性（n=4；比例尺：200 µm）。(C) 各水凝胶组的溶血率（n=4）。(D) hPDLSCs和RAW264.7细胞在POG-HC水凝胶表面黏附形态的SEM图像。(E) EdU与Transwell实验评估超声刺激下不同材料组中hPDLSCs的增殖与迁移（n=4；比例尺：200 µm）。(F) POG-HC水凝胶的体内皮下植入实验，及材料降解与局部炎症反应的组织学分析。数据以均值±标准差表示；p < 0.05，p < 0.01，**p < 0.001，ns：无显著性差异。

图4. 压电水凝胶介导hPDLSCs成骨分化的促进作用。(A) hPDLSCs与压电水凝胶共培养后成骨诱导过程示意图。基于BioRender.com绘制。(B,C) 第7天ALP染色与第21天茜素红S（ARS）染色评估hPDLSCs成骨活性与矿化沉积（n=4；比例尺：200 µm）。(D,E) 显示OPN、OCN、Col-1（OPN/Col-1：第7天；OCN：第14天；n=4；比例尺：100 µm）及Runx2（第3天；n=4；比例尺：50 µm）表达的共聚焦荧光图像。(F) ALP与ARS染色结果的定量分析。(G,H) Runx2、Col-1、OPN与OCN表达荧光强度的定量分析。数据以均值±标准差表示。p < 0.05，p < 0.01，**p < 0.001，ns：无显著性差异。

（5）压电水凝胶介导的巨噬细胞向M2表型极化的调控

在超声（US）刺激下，通过 LPS 诱导的 RAW264.7 巨噬细胞炎症模型评估了压电水凝胶的免疫调节作用（图 5A）。ELISA 检测结果显示，与 LPS 组相比，POG-H 和 POG-HC 组显著抑制了促炎细胞因子 TNF-α 和 IL-6 的分泌，其中 POG-HC 组的抑制效果最强（p < 0.001）；同时，POG-HC 组显著上调了抗炎细胞因子 IL-10 和 TGF-β 的水平，分别达到对照组的 4.7 倍和 1.9 倍（图 5B）。共聚焦免疫荧光分析证实，POG-HC 组中 M2 型标记物 CD206 的表达增强，而 M1 型标记物 CD86 的信号减弱，且细胞呈现出典型的修复型形态（图 5C-D）。流式细胞术定量分析显示（图 5E-F），POG-HC 处理后 CD86+（M1型）细胞比例从 46.5% 降至 24.0%，而 CD206+（M2型）细胞比例从 8.9% 升至 45.2%（p < 0.001）。上述多维度数据表明，在超声驱动下，整合了异质结与离子导电网络的复合水凝胶通过下调促炎信号并促进抗炎极化，有效实现了对巨噬细胞免疫微环境的重构。这一效应归因于 ZnO/ZnS 异质结产生的局部压电信号与 Mg²⁺ 释放的协同作用，共同驱动了巨噬细胞向 M2 型的表型转变。

图5. 压电水凝胶介导巨噬细胞向M2表型极化的调控作用。(A) 巨噬细胞极化实验流程示意图。基于BioRender.com绘制。(B) 巨噬细胞条件培养基中炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-10与TGF-β）的ELISA分析（n=4）。(C,D) M1标志物CD86与M2标志物CD206的共聚焦荧光成像及共定位分析（n=4；比例尺：50 µm）。(E,F) M1（CD86+）与M2（CD206+）巨噬细胞亚群的流式细胞术定量分析。数据以均值±标准差表示。p < 0.05，p < 0.01，**p < 0.001；ns：无显著性差异。

（6）压电水凝胶通过巨噬细胞介导的免疫调节减轻人牙周膜干细胞炎症

通过建立巨噬细胞与干细胞的条件培养基（CM）串扰模型，评估了压电水凝胶在炎症环境下对人牙周膜干细胞（hPDLSCs）成骨潜力的调节作用（图 6A）。共聚焦显微成像显示，相比于 LPS 组，POG-HC 组中 hPDLSCs 的 TNF-α 和 IL-6 表达显著下调，荧光强度分别降至 LPS 组的 39.9% 和 30.5%（p < 0.001，图 6C, F）。ALP 和 ARS 染色结果证实，受 POG-HC 处理后的巨噬细胞条件培养基可有效逆转由炎症引起的 ALP 活性抑制及钙化结节减少，恢复了 hPDLSCs 的成骨分化能力。针对作用机制的蛋白免疫印迹（Western blot）分析显示，LPS 刺激诱导了 p-NF-κB 和 TNF-α 的强烈上调，而 POG-HC 处理显著抑制了这两类蛋白的表达（p < 0.001，图 6D–E）。上述结果表明，POG-HC 系统通过抑制 NF-κB 信号通路的激活来重构免疫微环境，从而减轻 hPDLSCs 的炎症表型并改善其在炎症生态位中的再生潜力。

图6. 压电水凝胶通过巨噬细胞介导的免疫调节减轻hPDLSCs炎症反应。(A) 实验设计示意图：用水凝胶处理的巨噬细胞条件培养基（CM）调控hPDLSCs的炎症状态。基于BioRender.com绘制。(B) 巨噬细胞表型与细胞因子分泌谱的雷达图分析。(C) 不同CM处理hPDLSCs后炎症因子TNF-α与IL-6表达的共聚焦荧光图像。绿色：靶蛋白；红色：F-肌动蛋白；蓝色：DAPI。(D) 不同CM条件下hPDLSCs中NF-κB通路激活的Western blot分析。(E,F) Western blot蛋白表达量及PDLSCs中TNF-α与IL-6荧光强度的定量分析。数据以均值±标准差表示；p < 0.05，p < 0.01，**p < 0.001；ns：无显著性差异。

（7）压电水凝胶系统在大鼠牙周炎模型中的治疗效果

在建立的大鼠慢性牙周炎模型中，通过局部注射不同水凝胶制剂评估了其在复杂炎症环境下的再生性能（图 7A）。术后四周的牙周探诊结果显示，对照组表现为深度超过 1 mm 的牙周袋及严重的结构损伤，而 POG-HC 组显示出紧密的牙龈附着且探诊深度显著降低（图 7B）。Micro-CT 成像进一步证实，对照组与 POG 组存在广泛的颊腭侧骨吸收，而 POG-HC 组形成了连续且整合良好的新生骨，其牙槽嵴形态趋近于健康水平，矢状面可见根间充填了致密均质的骨小梁（图 7C）。定量分析结果显示（图 7D），POG-HC 组的 CEJ–ABC 距离从对照组的 1.11 ± 0.03 mm 显著缩短至 0.36 ± 0.05 mm（p < 0.001），牙周附着得到大幅改善。此外，该组的骨体积分数（BV/TV）达到 51.2%，较对照组提升约 30%；同时伴随骨小梁数量（Tb.N）增加及骨小梁分离度（Tb.Sp）降低（p < 0.05）。上述指标表明，相比于对照组、POG 及 POG-H 组，POG-HC 组显著提升了骨修复质量，在炎症微环境中表现出优异的组织整合与成骨再生能力。

图7. 压电水凝胶系统在大鼠牙周炎模型中的治疗效果。(A) 通过结扎与LPS注射建立牙周炎模型，并经压电水凝胶治疗的流程示意图。基于BioRender.com绘制。(B) 大鼠上颌第二磨牙腭侧近、远中点位的牙周探诊（n=4；比例尺：1 mm）。(C) 显示牙槽骨再生的Micro-CT三维重建图像（颊侧与腭侧视图）及矢状截面图（比例尺：1 mm）。(D) CEJ–ABC间距、骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）与骨小梁分离度（Tb.Sp）的定量分析。数据以均值±标准差表示。p < 0.05，p < 0.01，**p < 0.001，ns：无显著性差异。

（8）压电水凝胶介导的牙槽骨再生的组织学分析

通过 H&E、Masson 及 TRAP 染色评估了大鼠牙周组织架构、胶原纤维组织及破骨细胞活性（图 8A）。结果显示，相比于对照组明显的炎症破坏、牙周膜（PDL）紊乱及不规则骨吸收，POG-HC 处理组展现出恢复良好的 PDL 结构、紧密排列的纤维束及清晰的牙槽嵴形态，其修复效果优于 POG 和 POG-H 组。TRAP 染色证实，对照组骨表面存在大量 TRAP+ 破骨细胞，而 POG-HC 组的 TRAP+ 区域显著减少，表明炎症驱动的骨吸收得到了有效抑制。在免疫调节评价方面，通过免疫荧光检测了巨噬细胞标记物 iNOS 和 CD206 的表达（图 8B）。对照组呈现强 iNOS 信号和弱 CD206 信号，而 POG-HC 组表现为 iNOS 表达降低及 CD206 表达升高。定量分析证实了巨噬细胞向 M2 型的表型转变（图 8C，p < 0.001）。综上，POG-HC 压电水凝胶在牙周炎微环境中能够抑制破骨细胞活性并诱导巨噬细胞 M2 型极化，从而实现了免疫重构与骨再生的协同调节。

图8. 压电水凝胶介导的牙槽骨再生组织学分析。(A) 不同治疗组牙槽骨与牙周膜（PDL）的H&E与Masson三色染色（AB：牙槽骨；R：牙根；Mo2：第二磨牙）。TRAP染色中红色信号指示破骨细胞活跃区域（n=4；比例尺：500 µm/200 µm）。(B) 炎症区域M1巨噬细胞标志物（iNOS）与M2标志物（CD206）的免疫荧光染色，DAPI复染细胞核（n=4；比例尺：50 µm）。(C) iNOS与CD206荧光强度的定量分析，评估不同处理下巨噬细胞极化情况。数据以均值±标准差表示；p < 0.05，p < 0.01，**p < 0.001；ns：无显著性差异。

（9）POG-HC 压电水凝胶治疗牙周炎的分子机制

对 POG-HC 压电水凝胶调节人牙周膜干细胞（hPDLSCs）的转录组测序分析显示，该组存在 2,698 个显著差异表达基因（DEGs），其中 1,921 个上调，显示出广泛的转录重编程（图 9A）。热图及富集分析（GO 和 KEGG）证实，POG-HC 处理显著激活了与电机械耦合及成骨相关的信号轴，包括 Ca²⁺ 信号通路、PI3K/AKT 和 Wnt/β-catenin 通路，涉及 PIK3R3、WNT5A、BMP4 等关键基因（图 9B–E）。实验验证表明，Fluo-4 AM 荧光探针检测到 POG-HC 组细胞内 Ca²⁺浓度显著升高，证实材料激活了机械及电敏感通道（图 9F）。Western blot 分析进一步确认了 p-AKT、β-catenin、Runx2 及 ALP 的表达上调（图 9G）。通过引入抑制剂（BAPTA-AM 螯合 Ca²⁺ 或 LY294002 抑制 PI3K）和盐对照组（POG-C）的干预实验发现：Ca²⁺ 流入是下游成骨激活的重要节点，但非唯一途径；PI3K/AKT 是核心下游轴，抑制该轴会显著降低成骨标记物表达，但对 Ca²⁺ 流入无明显反馈影响。综上，研究提出了一种成骨调节模型：压电信号激活 Ca²⁺通路并协同激活 PI3K/AKT 与 Wnt/β-catenin 级联反应（图 9H）。多维度对比证实，POG-HC 在生物相容性、抗炎、免疫调节及体内骨再生性能方面均优于其他组别（图 9I）。

图9. POG-HC压电水凝胶治疗牙周炎的分子机制。(A) RNA-seq差异表达基因（DEGs）火山图（红色：上调；蓝色：下调）。(B) GO富集分析显示显著富集的生物过程。(C) KEGG通路富集分析显示成骨相关通路显著激活，包括钙信号、PI3K/Akt及黏着连接通路。(D) 成骨与信号转导相关DEGs的热图。(E) 基因集富集分析（GSEA）证实钙信号与PI3K/Akt通路显著富集。(F) Fluo-4 AM检测细胞内Ca²⁺成像（n=3；比例尺：200 µm）。(G) 成骨及相关信号通路蛋白的Western blot分析。(H) 压电水凝胶促进成骨相关信号通路的机制示意图（基于BioRender.com绘制）。(I) 总结POG-HC压电水凝胶综合性能的雷达图。